بررسی جامع سندرم X شکننده: علائم، مبانی ژنتیکی، تشخیص و روش‌های درمان

مقدمه

 سندرم X شکننده[1] یکی از متداول‌ترین علل وراثتی ناتوانی ذهنی به شمار می‌رود و نقش قابل‌توجهی در بروز اختلالات طیف اوتیسم ایفا می‌کند. این سندرم به دلیل تغییرات خاص در یک ژن ایجاد می‌شود و درک عمیق‌تر تظاهرات بالینی، ویژگی‌های ژنتیکی و رویکردهای درمانی آن برای بهبود کیفیت زندگی افراد مبتلا ضروری است.

تعریف سندرم X شکننده

این بیماری ژنتیکی با چالش‌های فکری، رفتاری و رشدی همراه است. اگرچه هر دو جنس ممکن است تحت تأثیر قرار بگیرند، اما به دلیل انتقال ژنی از طریق کروموزوم X، علائم آن در مردان معمولاً آشکارتر است. شیوع و مبنای ژنتیکی سندرم به دلیل جهش در ژن [2]FMR1 و گسترش تکرارهای سه‌نوکلئوتیدی CGG رخ می‌دهد که منجر به غیرفعال شدن ژن می‌شود. تخمین‌ها نشان می‌دهند که این اختلال از هر 7000 مرد 1 نفر و از هر 11000 زن 1 نفر را در سراسر جهان تحت تأثیر قرار می‌دهد. نرخ افراد حامل ژن معیوب نیز بسته به جمعیت‌های مختلف متغیر است؛ مثلاً در برخی گروه‌ها، مانند مردان کلمبیایی، این فراوانی بیشتر مشاهده شده است.

ویژگی‌های شاخص سندرم X شکننده

این سندرم طیفی از علائم را شامل می‌شود که بر جنبه‌های مختلف رشد اثر می‌گذارد:

1. جنبه‌های شناختی: شدت ناتوانی ذهنی از خفیف تا شدید متغیر است.
2. ویژگی‌های رفتاری: اضطراب، بیش‌فعالی و مشکلات توجه شایع‌اند.
3. نشانه‌های فیزیکی: صورت کشیده، گوش‌های بزرگ، فک برجسته و مفاصل شل از ویژگی‌های ظاهری هستند.

علائم بالینی علائم سندرم X شکننده

علائم بالینی علائم سندرم X شکننده را می‌توان در سه حوزه اصلی بررسی کرد:

1. شناختی-رشدی
2. رفتاری-عاطفی
3. جسمی

مشکلات شناختی و رشدی اختلالات شناختی اساسی‌ترین ویژگی این سندرم محسوب می‌شوند:

1. تأخیر در رشد: که در همان دوران کودکی مشهود است.
2. مشکلات یادگیری: خصوصاً در مواجهه با وظایف پیچیده نیازمند توجه یا حل مسئله.

در زنان، به دلیل مکانیسم جبرانی ناشی از غیرفعال‌سازی نسبی کروموزوم X، علائم شناختی اغلب خفیف‌تر ظاهر می‌شوند.

جنبه‌های رفتاری و عاطفی

 اختلالات رفتاری نقشی کلیدی در کاهش توانایی‌های فرد برای تعامل اجتماعی و انجام امور روزمره دارند:

1. اضطراب: که معمولاً به شکل کناره‌گیری اجتماعی بروز پیدا می‌کند.
2. بیش‌فعالی و تکانشگری:که می‌تواند مشابه یا تشدیدکننده اختلال نقص توجه/بیش‌فعالی باشد.
3. نشانه‌های شبه اوتیسم: شامل حرکات تکراری، اجتناب از تماس چشمی و دشواری تعاملات اجتماعی.

علائم فیزیکی

 علائم جسمانی اگرچه کمتر بر زندگی روزانه اثرگذارند، اما نقش مهمی در شناسایی دارند:

1. پس از بلوغ، ویژگی‌هایی مانند صورت کشیده‌تر با گوش‌های بزرگ و فک برجسته مشخص‌تر می‌شوند.
2. مفاصل شل و انعطاف‌پذیری بالای انگشتان نیز از جمله خصوصیات شایع است.
3. در مردان، ماکرواورکیدیسم (بزرگ شدن بیضه‌ها) اغلب پس از دوره بلوغ مشاهده می‌شود.

نارسایی تخمدانی اولیه مرتبط با سندرم X شکننده

نارسایی تخمدانی اولیه مرتبط با X شکننده نوعی اختلال در عملکرد تخمدان است که معمولاً پیش از 40 سالگی رخ می‌دهد و با کاهش فعالیت طبیعی تخمدان‌ها تشخیص داده می‌شود. تخمدان‌ها، اندام‌های تولیدمثلی زنان هستند که وظیفه تولید سلول‌های تخمک را بر عهده دارند. این نارسایی می‌تواند به بروز علائم و مشکلات متعددی در زنان منجر شود، از جمله:

1. قاعدگی نامنظم، تأخیر یا پیش‌رس
2. ناباروری و کاهش توانایی فرزندآوری
3. افزایش سطح هورمون FSH[3]

هورمون FSH هم در زنان و هم در مردان یافت می‌شود و نقش آن تحریک رشد سلول‌های تولیدمثلی، شامل اسپرم در مردان و تخمک در زنان است. در بدن زنان، سطح این هورمون بسته به شرایط ممکن است نوسان کند، اما افزایش مداوم آن معمولاً در کهنسالی مشاهده می‌شود. بنابراین، بالا بودن سطح این هورمون در زنان جوان می‌تواند نشانه‌ای از یائسگی زودرس و مشکلات باروری باشد.

نارسایی تخمدانی اولیه مرتبط با سندرم X شکننده می‌تواند به دو دسته‌بندی زیر تقسیم شود:

1. اختلال نارسایی واضح: در این نوع اختلال، تخمدان‌ها به درستی عمل نمی‌کنند و ممکن است شخص کاملاً دچار توقف قاعدگی شود. همچنین سطح هورمون FSH در این حالت به طور قابل ملاحظه‌ای افزایش می‌یابد. زنانی که به این اختلال مبتلا هستند معمولاً با چالش‌های جدی در بارداری مواجه می‌شوند.
2. اختلال نارسایی مخفی: در این حالت نیز تخمدان‌ها دچار نقص هستند، اما عملکرد آنها بهتر از نارسایی واضح است. زنان ممکن است دوره‌های قاعدگی منظم یا نسبتاً طبیعی داشته باشند، اما توانایی باروری آنها به شکل قابل توجهی کاهش یافته است. در این دسته، سطح هورمون FSH نیز معمولاً بالاست، اما با نوساناتی همراه است و گاهی کاهش پیدا می‌کند. زنان مبتلا به این نوع نارسایی، احتمال بارداری بیشتری نسبت به افراد دارای نارسایی واضح دارند.

هر دو نوع این اختلالات می‌توانند منجر به کاهش سطح هورمون استروژن شوند؛ هورمونی که نقش حیاتی در سلامت بخش‌های مختلف بدن ایفا می‌کند. افت میزان استروژن و بروز این نارسایی‌ها ممکن است مشکلات زیر را به دنبال داشته باشد:

1. گرگرفتگی و احساس داغی ناگهانی
2. تعریق شبانه
3. تحریک‌پذیری عصبی
4. ضعف تمرکز
5. کاهش یا از دست دادن میل جنسی
6. خشکی واژن
7. احساس درد هنگام رابطه جنسی

ژنتیک سندرم X شکننده

سندرم X شکننده ریشه در جهش‌هایی در ژن FMR1 دارد. این ژن پروتئینی به نام FMRP را رمزگذاری می‌کند که وظیفه تنظیم تولید سایر پروتئین‌ها را بر عهده دارد. این پروتئین نقشی کلیدی در شکل‌گیری سیناپس‌های عصبی ایفا می‌کند، که این سیناپس‌ها ارتباطات تخصصی میان سلول‌های عصبی را برقرار می‌سازند. در افراد مبتلا، یک گسترش غیرطبیعی در تکرارهای سه‌گانه CGG باعث غیرفعال شدن ژن FMR1 و توقف تولید FMRP می‌شود. فقدان این پروتئین اختلالاتی در شکل‌پذیری سیناپسی و عملکرد شناختی ایجاد کرده و یادگیری را دشوار می‌کند. شدت علائم با تعداد تکرار CGG مرتبط است. به طور کلی تکرار شدن این توالی در حد نرمال و طبیعی ایجاد اختلال نمیکند، اما افزایش بیش از حد آن باعث طیفی از بیماری به نام اختلال سه نوکلئوتید میشود که سندروم x شکننده یکی از بیماری های مربوط به این اختلال است.

تعداد تکرار توالی CGG بین افراد متفاوت است، اما به طور کلی:

1. وجود 44 تکرار یا کمتر طبیعی بوده و هیچ علائمی از بیماری را به همراه نخواهد داشت.
2. وجود 44 تا 55 تکرار، فرد را در حالت مرزی قرار می دهد و نیاز به پیشگیری دارد.
3. وجود 55 تا 200 تکرار باعث میشود فرد در حالت پیش جهش (ناقلی) قرار بگیرد
4. در نهایت وجود 200 تکرار و بیشتر از این توالی به معنای ابتلای فرد به سندرم X شکننده

زمانی که فرد مبتلا به بیماری دچار فرزندی میشود، این توالی ها در نسل بدی افزایش پیدا میکنند و باعث شدیدتر شدن بیماری میشوند، همچنین سن ابتلا به اختلالات مربوطه نیز کاهش می یابد. به همین دلیل، در صورتی که فرد در حالت مرزی قرار داشته باشد شاید فرزندان شخص، بدون بیماری متولد شوند، اما در اثر پدیده پیش اندازی یا anticipation، بیماری سندرم X شکننده در نسل های بعدی یعنی نوه ها و نتیجه های فرد مشاهده خواهد شد.

الگوی توارث سندرم X شکننده

از آنجا که این سندرم به کروموزوم X مرتبط است، مردان بیشتر از زنان تحت تأثیر قرار می‌گیرند. همچنین، زنانی که حامل جهش ژنتیکی هستند، 50 درصد احتمال انتقال این وضعیت را به فرزندان خود دارند. در این شرایط، دریافت مشاوره ژنتیک برای خانواده‌ها ضروری است.

تشخیص سندرم X شکننده

تشخیص این اختلال نیازمند آزمایش‌های ترکیبی بالینی و ژنتیکی است. آزمایش استاندارد ژنتیکی شامل اندازه‌گیری تعداد تکرار CGG و بررسی الگوهای متیلاسیون در ژن FMR1 است که با روش‌هایی مانند PCR یا بررسی متیلاسیون انجام می‌شود. تشخیص زودهنگام می‌تواند نقش مهمی در ارتقای کیفیت زندگی فرد داشته باشد. کمتر از 1 درصد از افراد مبتلا به سندرم X شکننده دارای جهش در توالی، حذف جزئی یا حذف کامل ژن FMR1 هستند. در مواردی که گسترش تکراری CGG شناسایی نمی‌شود اما همچنان احتمال سندرم X شکننده وجود دارد، گزینه‌های پیشنهادی شامل استفاده از یک پانل چند ژنی یا انجام آزمایش‌های جامع ژنومی است.

تشخیص قطعی سندرم X شکننده

برای تشخیص بیماری، ابتدا مشاورۀ ژنتیک توسط متخصص ژنتیک انجام می‌شود. یکی از آزمایش‌های پیشنهادی در افراد مبتلا به عقب‌ماندگی ذهنی، آزمایش تشخیص سندرم ایکس شکننده است. باید توجه داشت که اثبات تشخیص تنها از طریق آزمایش‌های ژنتیکی ممکن است. در آزمایشگاه ژنتیک، تشخیص مولکولی از طریق تحلیل گسترش CGG و تعیین تعداد تکرارهای این ناحیه ژنی قابل انجام است. در مورد یک زن ناقل، احتمال افزایش تعداد تکرارها و انتقال ژن گسترش‌یافته بیماری‌زا به فرزندان وجود دارد. اما در زمان به ارث رسیدن کروموزوم X از پدر، افزایش تکرارهای پیش‌جهشی به جهش کامل رخ نمی‌دهد. به همین دلیل، دختران مرد ناقل وضعیت ناقلی را تجربه می‌کنند و احتمال فرزندانی مبتلا برای آنها وجود دارد، ولی پسران وی به طور کامل سالم هستند. در زنان ناقل، اگر تعداد تکرارها کمتر از 70 باشد، احتمال تبدیل آن به جهش کامل در نسل بعدی حدود 10 درصد است. اگر تعداد تکرارها بین 70 تا 90 باشد، این احتمال تا 75 درصد افزایش می‌یابد. در صورتی که تعداد تکرارها بیش از 90 باشد، این احتمال به 90 درصد می‌رسد.

موارد توصیه‌شده برای بررسی سندرم X شکننده

 برخی شرایط خاص احتمال ناقلی را افزایش می‌دهند که شامل این موارد است:

1. سابقه‌ی وجود سندرم ایکس شکننده در خانواده
2. سابقه‌ی عقب‌ماندگی ذهنی با علت ناشناخته در خانواده
3. سابقه‌ی یائسگی زودرس، نارسایی زودرس تخمدان یا اختلالات باروری همراه با افزایش هورمون FSH
4. سابقه‌ی اوتیسم، بیش‌فعالی یا اختلالات توجه در خانواده
5. سابقه‌ی آتاکسی یا لرزش بدون علت مشخص در خانواده

درمان سندرم X شکننده

درمان قطعی برای سندرم X شکننده وجود ندارد، اما مجموعه‌ای از مداخلات درمانی می‌تواند به مدیریت علائم کمک کند. از جمله:

1. داروهای محرک برای مدیریت بیش‌فعالی و مشکلات توجه
2. داروهای ضد افسردگی و ضد تشنج برای کاهش اضطراب، تنظیم خلق و کنترل تشنج
3. درمان‌های نوظهوری چون متفورمین و کانابیدیول که هنوز نیازمند پژوهش بیشتر هستند.

رویکردهای غیر دارویی نیز اهمیت ویژه‌ای دارند:

1. گفتار درمانی برای بهبود ارتباط
2. رفتار درمانی جهت ارتقای مهارت‌های اجتماعی و کاهش اضطراب
3. کاردرمانی برای بهبود هماهنگی حرکتی
4. برنامه‌های آموزشی ویژه متناسب با نیازهای افراد خانواده‌ها و مراقبان نیز با چالش‌های زیادی مواجه‌اند، اما بهره‌گیری از خدماتی چون مشاوره ژنتیک، شبکه‌های حمایتی اجتماعی، و گروه‌های تخصصی نظیر بنیاد ملی شکننده X می‌تواند کمک قابل‌توجهی به آنها ارائه دهد.

جمع بندی

سندرم X شکننده وضعیتی پیچیده اما قابل مدیریت است. تشخیص زودهنگام همراه با درمان‌های هدفمند می‌تواند کیفیت زندگی مبتلایان را بهبود بخشد. پیشرفت‌های علمی در حوزه‌های دارو و درمان امیدواری‌هایی را برای استراتژی‌های بهتر در آینده فراهم کرده‌اند. آگاهی‌بخشی و حمایت مداوم از خانواده‌ها همچنان جزء اصلی در کاهش تأثیرات گسترده این اختلال محسوب می‌شود.

در بخش ژنتیک پزشکی آزمایشگاه پاتوبیولوژی و ژنتیک پزشکی قم، با بهره‌گیری از دستگاه‌های به روز و پیشرفته و همچنین پرسنل مجرب و کارآزموده، تحت نظارت مسئول فنی و مطابق با استانداردهای لازم، انواع آزمایش‌های لازم برای تشخیص سندرم X شکننده انجام و نتایج در سریع ترین زمان ممکن ارائه می‌شود. شما می توانید جهت کسب اطلاعات بیشتر در این زمینه به شماره ایتا بخش ژنتیک پزشکی آزمایشگاه (09300199004) پیام دهید.

[1] Fragile X syndrome

[2] Fragile X Messenger Ribonucleoprotein 1

[3] Follicle-stimulating Hormone

Reference:

http:// https://medlineplus.gov/genetics/condition/fragile-x-syndrome/

http:// https://www.cdc.gov/fragile-x-syndrome/about/index.html

http:// https://www.nature.com/articles/nrdp201765

http:// https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1384/

http:// https://www.niloulab.com/ArticleDetail/272/%D9%85%D8%B1%D9%88%D8%B1%DB%8C-%D8%A8%D8%B1-%E2%80%8F%C2%AB%D8%B3%D9%86%D8%AF%D8%B1%D9%85-%D8%A7%DB%8C%DA%A9%D8%B3-%D8%B4%DA%A9%D9%86%D9%86%D8%AF%D9%87%C2%BB%E2%80%8F-%D9%88-%DB%8C%D8%A7-Fragile-X-syndrome

http:// https://tehranlab.com/fragile-x-syndrome/