بیماری شارکوت-ماری-توث

مقدمه

بیماری شارکوت-ماری-توث (CMT)، که به عنوان نوروپاتی حسی و حرکتی ارثی نیز شناخته می‌شود، شایع‌ترین اختلال عصبی-عضلانی ارثی است. این بیماری با ضعف پیش‌رونده و آتروفی عضلات اندام‌ها، به‌ویژه در پاها و دست‌ها، به دلیل آسیب به اعصاب محیطی مشخص می‌شود. CMT در سال 1886 توسط ژان-مارتین شارکو، پیر ماری و هاوارد هنری توث توصیف شد و شیوع آن در سراسر جهان حدود 10 تا 40 نفر در هر 100,000 نفر تخمین زده می‌شود، اگرچه برخی منابع شیوع 1 در 3,300 (حدود 30 در 100,000) را گزارش کرده‌اند.

CMT از نظر ژنتیکی بسیار متنوع است و بیش از 100 ژن و لوکوس با آن مرتبط هستند. شایع‌ترین نوع، CMT1A، ناشی از تکثیر ژن PMP22 است و حدود 55٪ از موارد تشخیص داده شده ژنتیکی را تشکیل می‌دهد. تنوع ژنتیکی چالش‌های قابل توجهی برای تشخیص و درمان ایجاد می‌کند، اما پیشرفت‌های اخیر در فناوری‌های توالی‌یابی ژن، درک ما از این بیماری را بهبود بخشیده است.

علائم

علائم CMT معمولاً در دهه اول یا دوم زندگی ظاهر می‌شوند، اگرچه ممکن است از کودکی تا بزرگسالی متغیر باشند. این بیماری عمدتاً اندام‌های تحتانی را تحت تأثیر قرار می‌دهد و منجر به تغییر شکل‌هایی مانند پِس کاووس (قوس زیاد کف پا)، انگشتان چکشی و افتادگی پا می‌شود. بیماران اغلب در راه رفتن سریع یا دویدن مشکل دارند، مکرراً زمین می‌خورند و مچ پا را پیچ می‌دهند. ضعف عضلانی در پاها و دست‌ها، کاهش یا فقدان رفلکس‌های تاندونی عمقی و آتروفی عضلانی شایع است. کاهش حس، به‌ویژه در پاها و دست‌ها، منجر به بی‌حسی و کاهش توانایی احساس لمس، درد، یا دما می‌شود.

علائم اضافی ممکن است شامل موارد زیر باشد:

ضعف دست که بر مهارت‌های حرکتی ظریف مانند بستن دکمه یا نوشتن تأثیر می‌گذارد.
تغییر شکل‌های اسکلتی مانند اسکولیوز یا بدشکلی‌های ساق پا.
در برخی موارد، درگیری اعصاب کرانیال، منجر به کاهش شنوایی، فلج طناب صوتی، یا ضعف صورت.
علائم غیرمعمول مانند ناهنجاری‌های مردمک چشم، نوروپاتی‌های جمجمه‌ای، دیس‌اتونومی (مانند فوریت ادراری یا تعریق بیش از حد)، سندرم پاهای بی‌قرار و در موارد نادر، ویژگی‌هایی مانند هیپرکراتوز یا ناهنجاری‌های مفصلی.

شدت علائم حتی در میان اعضای یک خانواده متفاوت است و برخی افراد ممکن است علائم خفیفی داشته باشند که تشخیص داده نمی‌شود.

پاتوفیزیولوژی

پاتوفیزیولوژی CMT شامل اختلال در عملکرد اعصاب محیطی به دلیل جهش‌های ژنتیکی است که فرآیندهای سلولی کلیدی را تحت تأثیر قرار می‌دهند. این جهش‌ها می‌توانند به دو نوع اصلی آسیب عصبی منجر شوند: دمیلینه‌کننده (مانند CMT1) و آکسونی (مانند CMT2).

انواع دمیلینه‌کننده

در انواع دمیلینه‌کننده، جهش‌ها به غلاف میلین، لایه عایقی که سیگنال‌های عصبی را تسریع می‌کند، آسیب می‌رسانند. به عنوان مثال:

ژن PMP22 (در CMT1A): تکثیر این ژن باعث بیان بیش از حد پروتئین میلین محیطی 22 می‌شود که ثبات میلین را مختل می‌کند و منجر به کاهش سرعت هدایت عصبی و در نهایت آسیب آکسونی می‌شود.
ژن MPZ: کد کننده پروتئین صفر میلین، که برای فشردگی میلین ضروری است.
ژن GJB1 (در CMTX1): کد کننده کانکسین 32، که در تشکیل اتصالات شکافی در میلین نقش دارد.

انواع آکسونی

در انواع آکسونی، جهش‌ها مستقیماً به آکسون‌ها، که سیگنال‌های عصبی را منتقل می‌کنند، آسیب می‌رسانند. به عنوان مثال:

ژن MFN2 (در CMT2A): در پویایی میتوکندری و انتقال آکسونی نقش دارد و جهش‌های آن باعث اختلال در تولید انرژی و تخریب آکسون می‌شود.
ژن‌های دیگر مانند NEFL (رشته‌های نوروفیلامان) و HSPB1 (مرتبط با تجمع پروتئین) در سازمان‌دهی اسکلت سلولی و متابولیسم پروتئین دخیل هستند.

تعامل بین سلول‌های شوان (که میلین را تولید می‌کنند) و آکسون‌ها حیاتی است. آسیب به یکی می‌تواند دیگری را تحت تأثیر قرار دهد و دمیلیناسیون اغلب به تخریب ثانویه آکسون منجر می‌شود، که ماهیت پیش‌رونده بیماری را توضیح می‌دهد.

تشخیص

تشخیص CMT شامل رویکردی چندجانبه است که ترکیبی از ارزیابی بالینی، مطالعات الکتروفیزیولوژیک، آزمایش ژنتیکی و تصویربرداری را در بر می‌گیرد.

ارزیابی بالینی

پزشکان علائم مانند ضعف پیش‌رونده، تغییر شکل‌های پا، کاهش حس و سابقه خانوادگی را بررسی می‌کنند. معاینه فیزیکی ممکن است ضعف متقارن دیستال، کاهش رفلکس‌های تاندونی و ناهنجاری‌های راه رفتن را نشان دهد.

الکتروفیزیولوژی

مطالعات هدایت عصبی (NCS) و الکترومیوگرافی (EMG) برای تمایز بین انواع دمیلینه‌کننده و آکسونی استفاده می‌شوند:

در CMT1، سرعت هدایت عصبی به طور قابل توجهی کاهش می‌یابد (معمولاً کمتر از 38 متر بر ثانیه).
در CMT2، دامنه‌های سیگنال کاهش می‌یابد، اما سرعت‌ها نسبتاً حفظ می‌شوند.

آزمایش ژنتیکی

آزمایش ژنتیکی استاندارد طلایی برای تشخیص قطعی است و برای مشاوره ژنتیکی، برنامه‌ریزی تولیدمثلی و تحقیقات ضروری است. رویکرد معمول شامل آزمایش اولیه برای تکثیر PMP22 در موارد دمیلینه‌کننده و جهش‌های MFN2 در موارد آکسونی است. اگر نتایج منفی باشند، توالی‌یابی نسل بعدی (NGS) می‌تواند برای شناسایی جهش‌های نادر استفاده شود. حدود 80-90٪ از ناهنجاری‌های ژنتیکی در CMT به ژن‌های PMP22، GJB1 و MPZ مربوط می‌شوند.

تصویربرداری

سونوگرافی عصبی و MRI می‌توانند بزرگ شدن اعصاب (به‌ویژه در CMT1A) و آتروفی عضلانی را نشان دهند، که به نظارت بر پیشرفت بیماری کمک می‌کند.

ارزیابی سیستمیک

آزمایش‌های اضافی برای رد سایر شرایط (مانند دیابت یا کمبودهای تغذیه‌ای) و ارزیابی درگیری سیستمیک (مانند آب مروارید، کاهش شنوایی، یا مشکلات تنفسی) توصیه می‌شود.

درمان

در حال حاضر، هیچ درمانی برای CMT وجود ندارد و مدیریت بر تسکین علائم و بهبود کیفیت زندگی متمرکز است. با این حال، تحقیقات اخیر نویدبخش درمان‌های تغییر دهنده بیماری هستند.

مدیریت علامتی

فیزیوتراپی و کاردرمانی: برای حفظ قدرت و انعطاف‌پذیری عضلانی.
وسایل ارتوتیک: مانند بریس‌های مچ پا برای حمایت از افتادگی پا.
مدیریت درد: داروها برای کاهش درد اسکلتی-عضلانی.
جراحی: برای اصلاح تغییر شکل‌های شدید پا یا اسکولیوز.

درمان‌های در حال تحقیق

تحقیقات اخیر چندین رویکرد درمانی امیدوارکننده را شناسایی کرده است:

PXT3003: ترکیبی از باکلوفن، نالترکسون و سوربیتول که بیان PMP22 را کاهش می‌دهد و در حال حاضر در فاز سوم آزمایش‌های بالینی برای CMT1A است.
درمان‌های ژنی: شامل siRNA، الیگونوکلئوتیدهای ضدحس (ASOs) و تحویل ژن با واسطه وکتورهای ویروسی برای هدف قرار دادن جهش‌های خاص، مانند PMP22 در CMT1A یا GJB1 در CMTX1.
داروهای جدید: مهارکننده‌های HDAC6 و SARM1 در حال بررسی برای محافظت از اعصاب و ترویج بازسازی هستند.
آزمایش CMT-SORD: نتایج اولیه نشان می‌دهد که گوورستات ممکن است اولین داروی تأیید شده برای CMT ناشی از جهش‌های SORD باشد.
سایلنسرهای PMP22: برای CMT1A در حال نزدیک شدن به آزمایش‌های انسانی هستند.

پیشرفت‌های تحقیقاتی

پیشرفت‌های اخیر شامل توسعه پروتکل‌های جدید MRI برای نظارت بر تغییرات عضلانی و درمان ژنی ویروسی برای CMT2D است. انتظار می‌رود که در دهه آینده درمان‌های تأیید شده‌ای برای کاهش بار بیماری در دسترس باشند.

ترکیب	نوع CMT	مکانیسم	وضعیت آزمایش بالینی
PXT3003	CMT1A	کاهش بیان PMP22	فاز سوم، نتایج منتشر نشده
گوورستات	CMT-SORD	هدف قرار دادن سوربیتول دهیدروژناز	نتایج اولیه امیدوارکننده
مهارکننده‌های HDAC6	CMT2F, dHMN2	کاهش استیلاسیون میکروتوبول‌ها	نزدیک به آزمایش‌های بالینی
siRNA و ASOs	CMT1A	کاهش بیان بیش از حد PMP22	پیش بالینی

مشاوره ژنتیکی

مشاوره ژنتیکی برای بیماران مبتلا به CMT و خانواده‌هایشان برای درک ماهیت بیماری، الگوهای وراثت و پیامدهای آن ضروری است.

الگوهای وراثت

اتوزومال غالب: شایع‌ترین نوع، که در آن هر فرزند 50٪ شانس به ارث بردن جهش را دارد.
اتوزومال مغلوب: والدین حامل هستند و فرزندان 25٪ شانس ابتلا دارند.
وابسته به X: مردان معمولاً شدیدتر تحت تأثیر قرار می‌گیرند، در حالی که زنان ممکن است حامل یا دارای علائم خفیف باشند.

ارزیابی ریسک

برای CMT اتوزومال غالب، اگر یکی از والدین مبتلا باشد، هر فرزند 50٪ شانس به ارث بردن جهش را دارد. در موارد وابسته به X، مردان مبتلا جهش را به تمام دختران خود منتقل می‌کنند، اما به پسران خیر. مشاوره شامل بحث در مورد آزمایش پیش‌بینی‌کننده و پیامدهای اجتماعی-اقتصادی است.

گزینه‌های تولیدمثلی

آزمایش ژنتیکی پیش از تولد و تشخیص ژنتیکی پیش از لقاح برای خانواده‌هایی با جهش‌های شناخته شده در دسترس است. بانکداری DNA برای بیمارانی که تشخیص قطعی ندارند توصیه می‌شود.

نتیجه‌گیری

بیماری شارکوت-ماری-توث یک اختلال پیچیده و متنوع است که نیاز به رویکردی چندرشته‌ای برای تشخیص و مدیریت دارد. در حالی که درمان‌های کنونی عمدتاً حمایتی هستند، تحقیقات در حال انجام، از جمله آزمایش‌های بالینی و درمان‌های ژنی، نویدبخش آینده‌ای با درمان‌های مؤثرتر است. مشاوره ژنتیکی نقش مهمی در کمک به بیماران و خانواده‌هایشان برای مدیریت پیامدهای این بیماری ارثی ایفا می‌کند. با همکاری متخصصان مغز و اعصاب، ژنتیک‌دانان و سایر متخصصان، بیماران می‌توانند مراقبت جامعی دریافت کنند که کیفیت زندگی آن‌ها را بهبود می‌بخشد.

Reference:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK562163/