آتاکسی فردریش

مقدمه

آتاکسی فردریش (Friedreich’s Ataxia یا FA) یک بیماری ژنتیکی نادر و پیشرونده است که در درجه اول سیستم عصبی و قلب را تحت تأثیر قرار می‌دهد. این بیماری باعث اختلال در هماهنگی حرکات (آتاکسی)، ضعف عضلانی و مشکلات قلبی می‌شود و معمولاً در کودکی یا نوجوانی ظاهر می‌گردد. FA شایع‌ترین نوع آتاکسی ارثی است و شیوع آن در جمعیت‌های اروپایی، خاورمیانه و هند حدود ۱ در ۵۰,۰۰۰ نفر است. در ایران نیز مواردی از این بیماری گزارش شده و تحقیقات محلی در حال انجام است. این بیماری به دلیل وراثت اتوزومی مغلوب ایجاد می‌شود، به این معنا که فرد باید دو نسخه معیوب از ژن را از والدین خود به ارث ببرد.

علایم

علایم آتاکسی فردریش به دو دسته عصبی و غیرعصبی تقسیم می‌شوند و با پیشرفت بیماری شدت می‌یابند. این علایم شامل موارد زیر است:

علایم عصبی

آتاکسی اندام‌ها و راه رفتن: مشکل در راه رفتن، از دست دادن تعادل و ناهماهنگی حرکات، که اغلب اولین علامت است.
دیس‌آرتری: گفتار نامفهوم و کند.
از دست دادن رفلکس‌ها: به‌ویژه در پاها، که در اکثر بیماران دیده می‌شود.
کاهش حس: از دست دادن حس لامسه، موقعیت مفاصل و حس ارتعاش، ابتدا در پاها و سپس در بازوها و تنه.
اختلالات حسی: کاهش شنوایی و بینایی در برخی بیماران.

علایم قلبی

کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک: بیماری عضله قلب که در حدود دوسوم بیماران رخ می‌دهد و می‌تواند منجر به نارسایی قلبی یا آریتمی شود.
علایم قلبی: درد قفسه سینه، تنگی نفس و تپش قلب.

سایر شرایط مرتبط

اسکولیوز: انحنای غیرطبیعی ستون فقرات که ممکن است نیاز به جراحی داشته باشد.
دیابت: حدود یک‌سوم بیماران به دیابت مبتلا می‌شوند.
ناهنجاری‌های پا: مانند پس‌کاووس (قوس زیاد کف پا).

علایم معمولاً بین سنین ۵ تا ۱۵ سال شروع می‌شوند، اما در موارد دیررس ممکن است پس از ۲۵ سالگی ظاهر شوند. شدت و سرعت پیشرفت بیماری به سن شروع و تعداد تکرارهای GAA بستگی دارد.

دسته‌بندی علایم	علایم خاص
حرکتی و هماهنگی	مشکل در راه رفتن، از دست دادن رفلکس‌ها
تغییرات حسی	کاهش حس در پاها، بازوها و تنه
گفتار و ارتباط	گفتار نامفهوم و کند
اختلالات حسی	کاهش شنوایی و بینایی
قلبی‌عروقی	درد قفسه سینه، تنگی نفس، تپش قلب
شرایط مرتبط	اسکولیوز، ناهنجاری‌های پا، دیابت

پاتوفیزیولوژی

پاتوفیزیولوژی FA به کمبود فراتاکسین و اختلالات میتوکندریایی مرتبط است:

کمبود فراتاکسین

گسترش تکرار GAA در ژن FXN باعث کاهش تولید فراتاکسین می‌شود.
فراتاکسین در بیوژنز خوشه‌های آهن-گوگرد در میتوکندری نقش دارد.

تجمع آهن میتوکندریایی

کمبود فراتاکسین منجر به تجمع آهن در میتوکندری می‌شود.
آهن اضافی تولید گونه‌های اکسیژن فعال (ROS) را کاتالیز می‌کند.

استرس اکسیداتیو

ROS باعث آسیب به سلول‌ها، به‌ویژه نورون‌ها و سلول‌های قلبی می‌شود.
این آسیب به مرگ سلولی و علایم عصبی و قلبی منجر می‌گردد.

جنبه پاتوفیزیولوژی	جزئیات
کمبود پروتئین	فراتاکسین
اثر اصلی	اختلال در بیوژنز خوشه‌های آهن-گوگرد
نتیجه	تجمع آهن میتوکندری، استرس اکسیداتیو
پیامد	آسیب نورونی و قلبی

ژنتیک

آتاکسی فردریش ناشی از جهش در ژن FXN واقع در کروموزوم ۹ (ناحیه 9q13) است. این ژن پروتئینی به نام فراتاکسین را کد می‌کند که برای عملکرد میتوکندری ضروری است.

گسترش تکرار GAA

جهش اصلی: حدود ۹۶٪ بیماران دارای گسترش تکرار سه‌تایی GAA در اینترون اول ژن FXN هستند.
تعداد تکرارها:
- در افراد سالم: کمتر از ۳۰ تکرار.
- در بیماران FA: بین ۱۰۰ تا ۱۳۰۰ تکرار، که اکثراً بیش از ۵۰۰ است.
اثر جهش: این گسترش باعث کاهش تولید فراتاکسین می‌شود، که به اختلال عملکرد میتوکندری منجر می‌گردد.

وراثت

FA یک بیماری اتوزومی مغلوب است، به این معنا که فرد باید دو نسخه معیوب از ژن FXN (یکی از هر والد) را به ارث ببرد. والدینی که ناقل هستند (یک نسخه معیوب و یک نسخه سالم دارند) معمولاً بدون علامت‌اند.

جنبه ژنتیکی	جزئیات
ژن درگیر	FXN
پروتئین تولیدشده	فراتاکسین
نوع جهش	گسترش تکرار GAA در اینترون اول
تعداد تکرارهای نرمال	کمتر از ۳۰
تعداد تکرارهای بیماری	۱۰۰ تا ۱۳۰۰
اثر جهش	کاهش تولید فراتاکسین
الگوی وراثت	اتوزومی مغلوب

تشخیص

تشخیص FA شامل ترکیبی از ارزیابی بالینی، آزمایش ژنتیکی و آزمایش‌های تکمیلی است:

ارزیابی بالینی

پزشک متخصص مغز و اعصاب علایم بیمار، سابقه پزشکی و خانوادگی را بررسی می‌کند. معاینه فیزیکی شامل تست رفلکس‌ها، تعادل و حس است. از دست دادن رفلکس‌های تاندونی در پاها یکی از نشانه‌های کلیدی است.

آزمایش ژنتیکی

روش اصلی: آزمایش مولکولی برای شناسایی گسترش تکرار GAA در ژن FXN. این آزمایش در حدود ۹۶٪ موارد تأییدکننده است.
موارد نادر: حدود ۴٪ بیماران دارای یک گسترش GAA در یک آلل و یک جهش نقطه‌ای یا حذف در آلل دیگر هستند.

آزمایش‌های تکمیلی

تصویربرداری: MRI یا CT اسکن مغز و نخاع برای رد سایر بیماری‌های عصبی.
الکتروکاردیوگرام و اکوکاردیوگرام: برای بررسی کاردیومیوپاتی.
آزمایش‌های خون: برای بررسی دیابت یا کمبود ویتامین E (برای افتراق از سایر آتاکسی‌ها).
مطالعات هدایت عصبی: برای ارزیابی آسیب اعصاب محیطی.

مشاوره ژنتیک

مشاوره ژنتیک برای خانواده‌های مبتلا به FA حیاتی است، زیرا این بیماری ارثی است و می‌تواند به نسل‌های بعدی منتقل شود.

اهمیت مشاوره

درک الگوی وراثت: توضیح اینکه چگونه FA از والدین ناقل به فرزندان منتقل می‌شود.
ارزیابی ریسک:
- اگر هر دو والد ناقل باشند، هر فرزند ۲۵٪ احتمال ابتلا، ۵۰٪ احتمال ناقل بودن و ۲۵٪ احتمال سالم بودن دارد.
- برای خواهر و برادر فرد مبتلا، ریسک مشابه است.
آزمایش ژنتیکی: برای شناسایی ناقلین در خانواده یا آزمایش پیش از تولد برای زوج‌های در معرض خطر.
حمایت عاطفی: کمک به خانواده‌ها برای کنار آمدن با تشخیص و برنامه‌ریزی برای آینده.

گزینه‌های آزمایش

آزمایش ناقلین: برای والدین یا خویشاوندان.
تشخیص پیش از تولد: مانند آمنیوسنتز برای بررسی جنین.
تشخیص پیش از لانه‌گزینی: برای زوج‌هایی که قصد بارداری دارند.

درمان

در حال حاضر هیچ درمانی برای FA وجود ندارد، اما رویکردهای زیر برای مدیریت بیماری استفاده می‌شوند:

اوماوِلوکسولون (Skyclarys)

تأییدیه: در سال ۲۰۲۳ توسط FDA برای بیماران ۱۶ سال به بالا تأیید شد.
مکانیسم: فعال‌کننده مسیر NRF2، که استرس اکسیداتیو و التهاب را کاهش می‌دهد.
اثربخشی: در کارآزمایی MOXIe، اوماوِلوکسولون بهبود قابل‌توجهی در مقیاس رتبه‌بندی آتاکسی فردریش (mFARS) نشان داد.
عوارض جانبی: افزایش گذرای آنزیم‌های کبدی، که معمولاً بدون آسیب کبدی است.

مدیریت علامتی

فیزیوتراپی و کاردرمانی: برای بهبود تعادل و تحرک.
گفتاردرمانی: برای کمک به مشکلات گفتاری.
مدیریت قلبی: نظارت منظم و درمان کاردیومیوپاتی.
مدیریت دیابت: برای بیمارانی که دیابت دارند.
جراحی ارتوپدی: برای اسکولیوز یا ناهنجاری‌های پا.

درمان‌های تجربی

آنتی‌اکسیدان‌ها: برای کاهش استرس اکسیداتیو، اگرچه اثربخشی آن‌ها هنوز تأیید نشده است.
ژن‌درمانی: در حال تحقیق برای افزایش سطح فراتاکسین.
داروی Troriluzole: در ایران، این دارو در مراحل اولیه آزمایش گزارش شده است.

نتیجه‌گیری

آتاکسی فردریش یک بیماری چالش‌برانگیز است که نیاز به رویکردی چندجانبه برای تشخیص، درمان و حمایت دارد. پیشرفت‌های اخیر، مانند تأیید اوماوِلوکسولون، امید جدیدی برای بیماران ایجاد کرده است. تحقیقات در ایران و جهان در حال بررسی درمان‌های جدید مانند ژن‌درمانی است. داستان‌های بیماران نشان‌دهنده اهمیت حمایت اجتماعی و آگاهی‌رسانی است. با ادامه تحقیقات و بهبود مراقبت‌ها، کیفیت زندگی بیماران FA می‌تواند بهبود یابد.

Refrerence:

http://Johns Hopkins Medicine